冬不养藏,春必温病。如果冬天没有把收藏这件事做好,春天就一定要生病。比如现在的取暖都很好,好多孩子冬天也会出很多汗,津液就没藏好。那么春天这些孩子就容易生病。种过小麦的都知道,瑞雪兆丰年,如果冬天太暖和了,麦子提前生长了,是需要把麦子都折断的,否则小麦收成就不好,因为该“藏”的时候没有藏好。

【更高效、广适、精准基因编辑2.0升级版赋予更强个性化修改能力】中国科学报:近日,中国科学院遗传与发育生物学研究所(以下简称遗传发育所)高彩霞研究组与合作者,在植物中成功建立了一种更高效、广适的新型基因组引导编辑系统——增强型植物引导编辑器(ePPE),有助进一步提高基因组编辑技术在内源基因上进行精准编辑的效率。研究人员还利用该系统创制了抗除草剂的水稻新材料。相关结果3月24日在线发表于《自然—生物技术》。

“这项工作论证充分且十分有趣。”一位审稿人写道,“引导编辑提供了对基因组进行定制化更改的能力,克服了碱基编辑器有限的替代能力。作者描述的引导编辑器可在植物基因组上将引导编辑效率提高数倍。”

“2.0时代”的引导编辑

在农业领域,基因组编辑技术可以更方便、快捷、精准地进行作物育种和改良。通过基因组编辑可以不添加任何外源性的基因,实现对基因组自身序列的修改,大大节省了时间和工作量。

事实上,基因组编辑技术从2012年诞生至今,经过10年的发展已经不仅仅是“一把剪刀”的概念。论文通讯作者、遗传发育所研究员高彩霞在接受《中国科学报》采访时介绍,进化至“2.0时代”的碱基编辑和引导编辑还可以是一块“橡皮”或一支“铅笔”。

“如果一个序列有点多,你可以把它剪掉;如果组成DNA的四个字母ATCG有一个错了,你可以像用一个‘橡皮擦’把它擦掉,然后用‘铅笔’写入正确字母,而‘铅笔’、‘橡皮擦’是不留在细胞里的。”她比喻说。

更具体地说,引导编辑系统(PE)是一种能够在基因组的靶位点处实现任意碱基替换和小片段精准删除、插入的新型基因组编辑工具,也是基因组编辑领域的重大变革。

2020年,高彩霞团队率先在水稻和小麦中成功建立并优化了适用于植物的引导编辑器(PPE),开发了植物引导编辑向导RNA(pegRNA)设计网站——PlantPegDesigner,极大提高了引导编辑效率并简化了植物pegRNA的设计流程。他们还通过全基因组重测序发现PPE系统在全基因组水平上具有很高的特异性。这些研究为引导编辑系统在植物领域的应用奠定了良好的基础。

尽管如此,引导编辑系统目前在植物中的编辑效率仍不够高,且有很大的靶点依赖性。“也就是说在一些内源靶位点上,现有的引导编辑系统效率仍然很低,尤其是针对一些较长片段的删除、插入这种复杂的编辑类型。”论文第一作者、高彩霞课题组博士生刘怡静向《中国科学报》解释。

这些短板严重限制了引导编辑在植物中的广泛应用。因此,如何优化引导编辑系统突破现有的限制,提升引导编辑技术的高效性、广适性是一个研究重点。

寻找更高效“突破点”

万事开头难。如何去优化引导编辑系统,实现更高效、广适的编辑呢?这是合作团队一直思考的问题。为此,他们先后构思尝试了多种不同策略,最终通过对蛋白的理性设计获得了能够稳定提高效率的ePPE的版本。

不同于大多数已报道的通过优化pegRNA提高引导编辑效率的思路,新型引导编辑系统ePPE侧重于对引导编辑系统的蛋白组分进行改造。通过对不同策略构建的多种引导编辑系统进行筛选,研究人员发现删除引导编辑系统中逆转录酶M-MLV RT(依赖RNA的DNA聚合酶)的RNA核酸酶H(RNase H)结构域或在M-MLV RT 的N端融合病毒核衣壳蛋白(NC),可分别将PPE的编辑效率提高2.0倍和3.2倍。

究其原因,他们推测,RNase H结构域的去除稳定了sgRNA-DNA和nCas9-RT-pegRNA复合体中的RNA-DNA异源双链结构,NC蛋白通过其核酸退火活性在逆转录过程中辅助MLV-RT发挥功能。

研究人员进一步地通过整合以上两种优化策略,开发出了升级版新型引导编辑器ePPE。相比于PPE,ePPE在碱基替换、小片段插入、删除以及较大片段的插入和删除等多种编辑类型下编辑效率平均可提高5.8倍,且不增加脱靶及副产物的发生。

“ePPE作为一个更高效、广适的引导编辑器,可以算作是一支流畅合格的‘铅笔’,一块干净好用的‘橡皮’了。”刘怡静表示。

对此,另一位审稿人也表示:“这项研究在植物基因组编辑领域做出了及时而重要的贡献。”

种质创新“小试牛刀”

除了高效和广适性,合作团队通过进一步研究发现,当把新型引导编辑器ePPE与该课题组此前报道的dual-pegRNA策略和哈佛大学、博德研究所教授刘如谦实验室研发的epegRNA策略相结合时,可进一步提高引导编辑系统在内源基因上进行精准编辑的效率。

这些特性在很大程度上拓展了其应用范围。基于此,研究人员利用ePPE系统成功创制了对两种除草剂(甲咪唑烟酸和烟嘧磺隆)具备抗性的水稻新材料。

刘怡静介绍,乙酰乳酸核酶(OsALS)基因是支链氨基酸合成途径中的第一个酶,诸如磺酰脲类、咪唑啉酮、三唑嘧啶等除草剂都是该酶的抑制剂,通过抑制支链氨基酸的合成导致植物死亡,从而除去很多杂草。同时,这类除草剂对哺乳动物毒性非常小,应用价值很高。

“通过在ALS基因的特定位置上产生单个氨基酸的突变,可以获得抗性酶,赋予植物这一类除草剂抗性。”她表示,研究团队选择了Trp548Met突变作为目标靶点,该位点突变虽然可通过传统诱变的方法获得,但耗时耗力,需要巨大的工作量。而使用基因编辑方法不存在像诱变产生的其他有害突变,没有脱靶,也无需回交,突变体植株可快速投入应用生产。

研究人员在这一位点将编码色氨酸的“TGG”密码子修改为编码甲硫氨酸的密码子“ATG”,通过“铅笔”+“橡皮擦”,同时实现“T到A”和“G到T”的突变。据介绍,这是目前引导编辑外的其他编辑工具所不能实现的。最终他们以高出原始引导编辑器PPE 5.6倍的效率成功获得了抗除草剂的水稻新材料,并且在甲咪唑烟酸和烟嘧磺隆两种除草剂的筛选下有非常好的抗性表型。

“我国虽然在动植物基因编辑技术研发和应用上居于世界前列,但原始专利严重缺位,核心专利及底层技术大多被美国为首的西方国家垄断,产业安全面临严重挑战,加快推动基因组编辑基础研究是国家发展和战略布局的迫切需求。”论文共同通讯作者、遗传发育所研究员曹晓风院士在接受《中国科学报》采访时曾说。

而新系统的开发有望推动引导编辑在农业育种、作物改良等方面的应用。“我们也期待有更加流畅的‘彩笔’不仅可以实现更长片段的精准改写,也可以精致的绘制改写基因组上的修饰,画出‘彩色’的基因组信息。”刘怡静说。

【财经新闻早知道】#伦敦金属交易所暂停镍交易# 停盘前报8万美元/吨

宏观经济

◆央行:2017年以来宏观杠杆率年均增长约4.8个百分点,比2012~2016年年均增幅低8.6个百分点。2017至2019年我国宏观杠杆率总体稳定在253%左右,初步实现稳杠杆目标。2020年疫情暴发后,杠杆率阶段性上升至280.2%。2021年回到272.5%;2017~2019年,企业部门杠杆率稳定在152.2%左右。疫情暴发后,企业部门杠杆率阶段性上升至161.7%,2021年有序恢复至153.7%;2015~2017年,政府部门经历了去杠杆,杠杆率合计下降2.8个百分点。2018~2019年,在稳杠杆政策指导下,政府部门杠杆率合计上升2.6个百分点。疫情以来,政府部门杠杆率增长较快,主要是更加积极有为的财政政策对冲疫情带来的负面影响。2021年政府部门杠杆率为46.6%,两年平均增长4.0个百分点;我国住户部门杠杆率由2012年的33.8%上升至2021年的72.2%,这九年的年均增幅为4.3个百分点,且历年增幅波动不大。

◆环球网:据俄新社报道,乌克兰总统泽连斯基称对乌克兰加入北约的问题早已心灰意冷,因为明白北约不准备接纳乌克兰,北约害怕与俄罗斯产生矛盾和冲突。他同时强调,乌克兰不会“跪下来祈求”北约做任何事情。

◆美国总统拜登3月8日宣布禁止美国企业从俄罗斯进口石油、液化天然气和煤炭。同日,英国宣布将在2022年底前停止进口俄罗斯石油;欧盟委员会提议今年削减三分之二从俄罗斯进口的天然气。

◆央行:今年向中央财政上缴结存利润,总额超过1万亿元,主要用于留抵退税和增加对地方转移支付,支持助企纾困、稳就业保民生。分析称,这相当于全面降准50BP,在财政支出的支持上也相当于增加1%的赤字率。

◆科技部部长王志刚:过去一年,科技工作推动国家改革开放和现代化建设事业高质量发展发挥了重要作用。2021年研发投入达到2.79万亿,增长14.2%;技术合同成交额达到3.7万亿,大大超过全社会研发投入的2.79万亿。同时,中国创新指数在全球的排名上升至第12位,提高了22个位次。

◆中经网:上海市成人吸烟率实现7年连降,至19.4%,处于全国领先水平,提前达到“健康中国2030”任务目标。自实现室内全面禁烟5年以来,上海控烟工作不断深入推进,以海派特色打造“无烟城市”成效斐然。

行业动向

◆伦敦金属交易所8日宣布暂停镍交易,并预计不会在3月11日前重启交易,停盘前涨幅59%,报80000美元/吨,并取消所有在英国时间3月8日凌晨0点或之后执行的镍交易,推迟原定于3月9日交割的所有现货镍合约的交割。

◆证券时报:3月8日,LME镍期货合约价格从7日的29770美元/吨升至101365美元/吨,两日累计涨超230%。受伦镍影响沪镍连日涨停,3月8日国内商品期市收盘,沪镍主力合约继续封涨停。继3个月期镍价进一步史无前例上涨后,LME决定至少在3月8日暂停交易。镍品种合约停盘决定,是基于俄罗斯和乌克兰局势变化的影响和亚洲时段价格走势作出。LME清算将基于风险管理的角度。

◆华泰期货:俄乌冲突及镍库存紧缺导致镍价高涨,判断镍价有望维持走强趋势。俄罗斯是全球第三大镍生产国,占全球镍矿供应约9~11%。镍价上涨主要有以下几个原因,第一,俄乌冲突以及海外国家的制裁,引发市场对俄镍供应的担忧。第二,全球镍库存大幅下降,随着电动汽车的产量旺盛,下游需求走高使得镍库存处于低位。

◆中证报:彭博亿万富翁指数显示,伯克希尔哈撒韦公司董事长巴菲特重新跻身全球前五大富豪行列,年初以来个人财富值累计增加77.9亿美元;特斯拉创始人马斯克仍稳居全球首富宝座,但其个人财富值年初以来已累计蒸发622亿美元,蒸发金额在全球富豪榜单中排名首位。

◆贝壳研究院:近日发布《女性居住消费调查报告2022》。从租、购消费趋势看,女性消费者占比连续5年呈上升趋势。东莞、杭州、沈阳三城购房女性消费者表现显眼,2021年占比分别达到51.68%、44.27%和45.75%。整体上,安全、质量、性价比成为女性客群居住消费关注热点。

◆乘联会:2月,中国乘用车零售销量124.6万辆,同比增长4.2%,环比下降40.0%,总体走势较强;新能源乘用车零售销量达到27.2万辆,同比增长180.5%,环比下降22.6%。理想、哪吒、小鹏、蔚来、零跑、威马等新势力车企销量同比和环比表现总体较好。

◆央视财经:过去一年,女性在智能设备上投入更多,运动追踪器、智能手表、VR眼镜、无人机等成为最受女性欢迎的产品,其中,46-55岁女性在智能设备消费的成交金额同比增长122%。而和游泳、冰上运动、滑雪运动等运动相关的商品增长也较为明显。

◆新京报:“三八”国际妇女节前夕及当天,女性悦己消费成为生鲜电商平台新增长点。3月以来,各类时令鲜花销量持续增长,节日当天某电商平台鲜花销量约为平时的4.5倍,其中线上订单量是平时的4倍。此外,甜点、饮品等也迎来销售高峰。

◆央视财经:近期,正邦、新希望等多家饲料企业宣布饲料涨价,涨价金额大多在每吨100元左右,主要原因都是原材料价格上涨。从业者称,春节后豆粕价格大幅上涨,从3600元左右涨到4800元左右,上涨约30%,直接推升饲料生产成本。此外,进口大豆供给紧缺,当前已有大量油厂停机。

◆新华社:国际航空运输协会近日发布报告指出,俄乌冲突中的关闭领空措施对航空业影响严重。由于领空关闭,航班不得不改道或取消,亚洲往返欧洲和北美地区的航线受影响最大。在货运方面,欧洲和亚洲间过去12个月的航空货运占全球航空货运收入的20.6%。

◆央视新闻:受制于芯片短缺,德国汽车生产至今尚未恢复到新冠疫情前水平,近期爆发的俄乌冲突更是给汽车业带来新挑战,多家德国汽车制造商近期宣布减产甚至停产。业内预计,俄乌冲突很可能会影响制造芯片的重要原材料氖的供给,从而影响欧洲半导体生产,导致汽车生产受到严重干扰。

◆央视财经:二月下旬,广州市内四大国有银行宣布下调广州地区的房贷利率,首套房统一下调至5.4%。进入三月,广州市内银行房贷额度足,房贷利率稳中有降,个别银行最快一周就能放款。业内称,年内房贷利率有望进一步下调。

◆央视新闻:泰国农业部农业经济办公室发布报告表示,自2015年以来,猪肉、鸡肉和鸡蛋三种重要农产品价格持续上涨,目前的价格已创下8年来新高,分别上涨46%、12%和6%。主要原因是玉米、小麦、豆粕等饲料原材料价格不断攀升,同比分别上涨14%、43%和15%。

◆上期所:自3月9日收盘结算时起,国际铜期货合约的交易保证金比例调整为12%,涨跌停板幅度调整为10%;原油期货合约的交易保证金比例调整为15%,涨跌停板幅度调整为13%;低硫燃料油期货合约的交易保证金比例调整为15%,涨跌停板幅度调整为13%。

◆郑商所:自3月10日结算时起,动力煤期货2206、2207、2208、2209、2210、2211、2212、2301、2302及2303合约的交易保证金标准调整为50%。自3月9日当晚夜盘交易时起,菜粕期货2205合约的交易手续费和日内平今仓交易手续费标准调整为12元/手。

◆上期所:自3月10日交易(即3月9日晚夜盘)起,镍期货NI2204、NI2205等合约日内平今仓交易手续费调整为60元/手。锡期货SN2204、SN2205等合约日内平今仓交易手续费调整为60元/手。不锈钢期货SS2204等合约日内平今仓交易手续费调整为40元/手。

◆周二,上证指数报3293.53点,下跌2.35%,成交额4856.24亿。深证成指报12244.50点,下跌2.62%,成交额6243.36亿。创业板指报2582.99点,下跌1.8%,成交额2398.89亿。两市合计成交11099.60亿。盘面上,仅东数西算、贵金属、中芯国际概念三板块上涨,新冠治疗、辅助生殖、中药、种植业与林业、盐湖提锂等板块跌幅居前。

◆周二,恒生指数跌1.39%,报20765.87点。国企指数跌2.36%,报7237.8点。北向资金当日净卖出86.99亿。

◆截至3月8日,北交所上市公司87家,当日无新增。总市值2080.93亿元,成交金额9.19亿元。

◆两市融资余额:截至3月7日,上交所融资余额报8592.50亿元,较前一交易日增加30.31亿元;深交所融资余额报7721.04亿元,较前一交易日增加2.09亿元;两市合计16313.54亿元,较前一交易日增加32.40亿元。

◆中国基金报:全球最大主权基金挪威政府全球养老基金日前更新外部管理人名录。截至2021年,其外部委托人中含约10位中国操盘手。该基金运营机构挪威央行投资管理公司目前寻觅两类中国操盘手,一类掌管中国在岸股票资产,另一类掌管中国离岸股票。

◆证券时报:近日北交所上市的3只“次新股”随大势走弱,其中2股出现破发。从近期实施公开发行的北交所新股来看,每个股票大约有超30万户投资者参与打新。业内称,近期打新热情可能会受二级市场表现影响,也有投资者建议北交所打新采用市值配售方式。

◆证券日报:3月第一周,多家上市猪企龙头迎来机构密集调研,关注焦点主要集中在行业发展趋势、猪价预期表现以及相关公司的资本运作等。业内称,相关企业将加速产能去化,业绩最差时点已过,养殖股将面临情绪和业绩修复,猪价三季度有望进入回升通道。

◆证券时报:截至3月8日,今年以来共有60家公司首发募资,累计募资金额达927.48亿元。其中,科创板发行新股18只,募资408.73亿元,占比44.07%。科创板聚集了一批高新技术产业和战略新兴产业公司,今年已发行的科创板公司覆盖五大领域,包括新一代信息技术、新材料等。

◆中基协:1月,证券期货经营机构共备案私募资管产品968只,环比减少442只,设立规模556.02亿元,环比减少63.15%。截至1月底,证券期货经营机构私募资管业务规模合计16.07万亿元(不含社保基金、企业年金),环比增加911.39亿元,增长0.57%。

◆新三板:3月8日,合计挂牌6887家公司,当日减少2家,成交金额3.30亿。三板成指报1103.82,跌0.62%,成交额2.49亿。

◆国内商品期货:截至3月8日下午收盘,涨多跌少,沪镍、沪锡、SS、沥青主力合约涨停,燃油涨超12%,原油涨逾10%,LU涨超8%,菜粕、沪锌等涨超6%,豆粕、纸浆等涨超3%,沪金、豆二等涨超2%,郑煤、LPG等涨超1%,棕榈、棉纱等小幅上涨;红枣跌超7%,纯碱跌超4%,沪铝、生猪等跌超2%,热卷、玻璃等跌超1%,玉米、EG等小幅下跌。

◆国债:2年期国债期货主力合约TS2206上行0.04%,至101.180;5年期国债期货主力合约TF2206上行0.09%,至101.455;10年期国债期货主力合约T2206上行0.09%,至99.990。10年期国债利率涨1.50BP,至2.83%;10年期国开债利率涨1.01BP,至3.09%。

◆上海国际能源交易中心:3月8日,原油期货主力合约2204,以785.0元/桶收盘,上涨72.7元,涨幅为10.21%。全部合约成交387128手,持仓量减少4220手至75485手。主力合约成交270165手,持仓量减少1181手至37263手。

◆央行:周二,进行100亿元7天期逆回购操作,因当日有500亿元逆回购到期,实现净回笼400亿元。

◆Shibor:隔夜报2.0560%,上涨1.70个基点。7天报2.1140%,上涨4.60个基点。3个月报2.3610%,上涨0.10个基点。

◆人民币:在岸人民币兑美元16:30收盘,报6.3141,涨0.0665%,人民币中间价报6.3185,涨0.4616%。NDF:3个月报6.3748,6个月报6.4063,1年报6.4503,2年报6.5215。

◆上海环交所:3月8日,全国碳市场碳排放配额挂牌协议交易成交量500吨,成交额28500.00元,收盘价57.00元/吨,跌0.07%。

◆亚洲:日经225指数跌1.71%,报24790.95点。韩国KOSPI指数跌1.09%,报2622.40点。

◆美股:道指收跌0.56%,报32632.64点;纳指收跌0.28%,报12795.55点;标普500收跌0.72%,报4170.70点。

◆欧洲:英国富时100指数收涨0.07%,报6964.11点;德国DAX30指数收跌0.02%,报12831.51点;法国CAC40收跌0.32%,报5962.96点。

◆黄金:COMEX 4月黄金期货收涨2.40%,报2043.30美元/盎司。

◆原油:WTI 4月原油期货收涨3.6%,报123.70美元/桶;布伦特原油期货收涨3.87%,报127.98美元/桶。

公司动态

◆ 永辉超市:1~2月,实现营业总收入约204亿元,同比增长约3%,其中同店增长约1.6%;实现经营性净利润7.6亿元左右。该报告期内,因对外投资股价变动等非经营性因素产生的影响,可能会产生1.5亿元~2亿元左右的计提。

◆中芯国际:1~2月,实现营业总收入约12.23亿美元,同比增长59.1%;实现归母净利润约3.09亿美元,同比增长94.9%。

◆Meta:2022年结束之前将向创作者支付10亿美元。为激励创作者,正测试多种奖金功能,比如Reels Play、Stars Double。但这些项目大多还没有公布,因为仍处在早期测试阶段,测试范围有限。到目前为止,奖金项目只有受邀者才能参加。

◆苹果公司今日凌晨发布新款iPhone SE手机,起售3499元,将搭载A15仿生芯片。


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