【高MSI胃食管癌患者,化疗+手术或不是最佳选择】
可手术的高微卫星不稳定胃食管癌患者,与微卫星稳定胃食管癌患者相比较,在接受单独手术或者手术联合围手术期化疗时,生存期方面是否存在差异?
有研究提示,与低微卫星不稳定或微卫星稳定的胃食管癌患者相比较,可手术的高微卫星不稳定患者,接受单独手术时,会表现较优越的生存期。然而,可手术的高微卫星不稳定患者,相较于低微卫星不稳定或微卫星稳定患者,接受围手术期化疗联合手术时,生存期并未出现优势。
错配修复(MMR)缺陷(MMRD)和微卫星不稳定性(MSI)可用于一些癌症生存期和早期结肠癌对氟尿嘧啶耐受性的预测。然而,MMRD和MSI对预测接受围手术期化疗可根治切除胃癌的作用目前尚不清楚。近期,JAMAOncology杂志上一项分析对错配修复缺陷、微卫星不稳定性和生存期之间的关系进行探索。
为了研究可切除胃食管癌患者的MMRD、MSI和生存期之间的关系,研究人员在医学研究委员会辅助胃部灌注化疗(MAGIC)试验中将患者随机分为单独手术或者围手术期表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶化疗。
主要研究
本项分析是MAGIC试验的又一次事后分析,纳入的参与者是1994年7月1日到2002年8月30日期间接受单纯手术或者围手术期化疗联合手术的可手术胃食管癌患者。肿瘤切片用于评估MMR蛋白mutL同源基因1、mutS同源基因2、mutS同源基因6和PMS1同源基因2的表达。在MSI、MMRD和生存期之间评估相关性。
结局是MMRD和MSI状态与总生存期(OS)之间的相互作用。
主要内容
在503例研究参与者中,303例参与者的MSI结果可用(283例为微卫星稳定或低MSI[中位年龄,62岁;219例为男性(77.4%)],20例为高MSI[中位年龄,66岁;14例为男性(70.0%)]。一共有254例患者的MSI和MMR结果可用。
与那些既不是高MSI或MMRD患者的中位OS为20.9个月相比较(95%CI,16.7-27.8个月;风险比,0.42;95%CI,0.15-1.15;P=0.09),仅手术治疗的高MSI或MMRD患者未达到中位总生存期(95%置信区间[CI],未达到11.5个月)。
相比之下,接受化疗+手术治疗的高MSI或MMRD患者中位OS是9.6个月,非高MSI或MMRD患者的中位OS是19.5个月(95%CI,15.4-35.2个月;风险比,2.18;95%CI,1.08-4.42;P=0.03)。
在MAGIC试验中,MMRD和MSI给仅手术治疗的患者带来阳性预测作用,而接受化疗的患者与阴性预测作用相关。如果独立验证的话,MSI或MMRD需要通过术前活检确定,以用来选择围手术期化疗的患者。
从这项分析中发现,可手术的高微卫星不稳定患者不能从围手术期化疗获益。在这类患者中,应该尝试其他替代治疗方式。
可手术的高微卫星不稳定胃食管癌患者,与微卫星稳定胃食管癌患者相比较,在接受单独手术或者手术联合围手术期化疗时,生存期方面是否存在差异?
有研究提示,与低微卫星不稳定或微卫星稳定的胃食管癌患者相比较,可手术的高微卫星不稳定患者,接受单独手术时,会表现较优越的生存期。然而,可手术的高微卫星不稳定患者,相较于低微卫星不稳定或微卫星稳定患者,接受围手术期化疗联合手术时,生存期并未出现优势。
错配修复(MMR)缺陷(MMRD)和微卫星不稳定性(MSI)可用于一些癌症生存期和早期结肠癌对氟尿嘧啶耐受性的预测。然而,MMRD和MSI对预测接受围手术期化疗可根治切除胃癌的作用目前尚不清楚。近期,JAMAOncology杂志上一项分析对错配修复缺陷、微卫星不稳定性和生存期之间的关系进行探索。
为了研究可切除胃食管癌患者的MMRD、MSI和生存期之间的关系,研究人员在医学研究委员会辅助胃部灌注化疗(MAGIC)试验中将患者随机分为单独手术或者围手术期表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶化疗。
主要研究
本项分析是MAGIC试验的又一次事后分析,纳入的参与者是1994年7月1日到2002年8月30日期间接受单纯手术或者围手术期化疗联合手术的可手术胃食管癌患者。肿瘤切片用于评估MMR蛋白mutL同源基因1、mutS同源基因2、mutS同源基因6和PMS1同源基因2的表达。在MSI、MMRD和生存期之间评估相关性。
结局是MMRD和MSI状态与总生存期(OS)之间的相互作用。
主要内容
在503例研究参与者中,303例参与者的MSI结果可用(283例为微卫星稳定或低MSI[中位年龄,62岁;219例为男性(77.4%)],20例为高MSI[中位年龄,66岁;14例为男性(70.0%)]。一共有254例患者的MSI和MMR结果可用。
与那些既不是高MSI或MMRD患者的中位OS为20.9个月相比较(95%CI,16.7-27.8个月;风险比,0.42;95%CI,0.15-1.15;P=0.09),仅手术治疗的高MSI或MMRD患者未达到中位总生存期(95%置信区间[CI],未达到11.5个月)。
相比之下,接受化疗+手术治疗的高MSI或MMRD患者中位OS是9.6个月,非高MSI或MMRD患者的中位OS是19.5个月(95%CI,15.4-35.2个月;风险比,2.18;95%CI,1.08-4.42;P=0.03)。
在MAGIC试验中,MMRD和MSI给仅手术治疗的患者带来阳性预测作用,而接受化疗的患者与阴性预测作用相关。如果独立验证的话,MSI或MMRD需要通过术前活检确定,以用来选择围手术期化疗的患者。
从这项分析中发现,可手术的高微卫星不稳定患者不能从围手术期化疗获益。在这类患者中,应该尝试其他替代治疗方式。
[高MSI胃食管癌患者 化疗+手术或不是最佳选择]
有研究提示,与低微卫星不稳定或微卫星稳定的胃食管癌患者相比较,可手术的高微卫星不稳定患者,接受单独手术时,会表现较优越的生存期。然而,可手术的高微卫星不稳定患者,相较于低微卫星不稳定或微卫星稳定患者,接受围手术期化疗联合手术时,生存期并未出现优势。
错配修复(MMR)缺陷(MMRD)和微卫星不稳定性(MSI)可用于一些癌症生存期和早期结肠癌对氟尿嘧啶耐受性的预测。然而,MMRD和MSI对预测接受围手术期化疗可根治切除胃癌的作用目前尚不清楚。近期,JAMAOncology杂志上一项分析对错配修复缺陷、微卫星不稳定性和生存期之间的关系进行探索。
为了研究可切除胃食管癌患者的MMRD、MSI和生存期之间的关系,研究人员在医学研究委员会辅助胃部灌注化疗(MAGIC)试验中将患者随机分为单独手术或者围手术期表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶化疗。
主要研究
本项分析是MAGIC试验的又一次事后分析,纳入的参与者是1994年7月1日到2002年8月30日期间接受单纯手术或者围手术期化疗联合手术的可手术胃食管癌患者。肿瘤切片用于评估MMR蛋白mutL同源基因1、mutS同源基因2、mutS同源基因6和PMS1同源基因2的表达。在MSI、MMRD和生存期之间评估相关性。
结局是MMRD和MSI状态与总生存期(OS)之间的相互作用。
有研究提示,与低微卫星不稳定或微卫星稳定的胃食管癌患者相比较,可手术的高微卫星不稳定患者,接受单独手术时,会表现较优越的生存期。然而,可手术的高微卫星不稳定患者,相较于低微卫星不稳定或微卫星稳定患者,接受围手术期化疗联合手术时,生存期并未出现优势。
错配修复(MMR)缺陷(MMRD)和微卫星不稳定性(MSI)可用于一些癌症生存期和早期结肠癌对氟尿嘧啶耐受性的预测。然而,MMRD和MSI对预测接受围手术期化疗可根治切除胃癌的作用目前尚不清楚。近期,JAMAOncology杂志上一项分析对错配修复缺陷、微卫星不稳定性和生存期之间的关系进行探索。
为了研究可切除胃食管癌患者的MMRD、MSI和生存期之间的关系,研究人员在医学研究委员会辅助胃部灌注化疗(MAGIC)试验中将患者随机分为单独手术或者围手术期表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶化疗。
主要研究
本项分析是MAGIC试验的又一次事后分析,纳入的参与者是1994年7月1日到2002年8月30日期间接受单纯手术或者围手术期化疗联合手术的可手术胃食管癌患者。肿瘤切片用于评估MMR蛋白mutL同源基因1、mutS同源基因2、mutS同源基因6和PMS1同源基因2的表达。在MSI、MMRD和生存期之间评估相关性。
结局是MMRD和MSI状态与总生存期(OS)之间的相互作用。
DNA聚合酶是在DNA复制过程中负责将核苷酸碱基添加到生长链中的酶。由于基因组的核苷酸序列决定了特定生物体的发育和功能,因此在DNA复制过程中合成现有基因组的精确复制品至关重要。通常,DNA聚合酶在DNA复制过程中保持高保真度,每添加109个核苷酸仅掺入单个不匹配的核苷酸。因此,如果除了标准互补碱基对之外,含氮碱基之间发生错配,DNA聚合酶将该核苷酸添加到生长链中,从而产生频繁的突变。DNA复制的错误通过两种机制得到纠正,称为校对和链定向错配修复。
校对
校对是指从生长的DNA链中纠正错配碱基对的初始机制,它是由DNA聚合酶进行的。DNA聚合酶分两步进行校对。第一次校对发生在向生长链添加新核苷酸之前。正确核苷酸对DNA聚合酶的亲和力比不正确的核苷酸高许多倍。DNA聚合酶的校对机制如图1所示。
图 1:校对
第二个校对步骤称为核苷外校对。在极少数情况下,它在将不匹配的核苷酸掺入生长链后立即发生。DNA聚合酶无法在不匹配的核苷酸旁边添加第二个核苷酸。DNA聚合酶的单独催化位点称为3′至5′校对核酸外切酶,从生长链中消化错配的核苷酸。
链定向错配修复
尽管有校对机制,DNA聚合酶在DNA复制过程中仍可能将不正确的核苷酸掺入生长链中。从校对中逃脱的复制错误通过链定向错配修复删除。该系统检测DNA螺旋中由于碱基对不匹配而导致的失真电位。但是,修复系统应在更换不匹配的底座之前从现有底座中识别不正确的底座。通常,大肠杆菌依靠DNA甲基化系统来识别双螺旋中的旧DNA链,因为新合成的链可能不会很快发生DNA甲基化。真核生物、细菌和大肠杆菌中的DNA错配修复途径如图2所示。
图 2:真核生物、细菌和大肠杆菌中的 DNA 错配修复
在链定向错配修复中,三种复杂的蛋白质穿过新合成的DNA链。第一种称为MutS的蛋白质检测并结合DNA双螺旋中的扭曲。第二种称为MutL的蛋白质检测并与MutS结合,吸引第三种称为MutH的蛋白质,用于区分未甲基化或新合成的链。结合后,MutH切割GATC序列中G残基上游的未甲基化DNA链。核酸外切酶负责下游链的降解到错配。然而,该系统降解少于10个核苷酸的区域,这些核苷酸很容易被DNA聚合酶1重新合成。真核生物的Mut蛋白与大肠杆菌的Mut蛋白同源。
校对
校对是指从生长的DNA链中纠正错配碱基对的初始机制,它是由DNA聚合酶进行的。DNA聚合酶分两步进行校对。第一次校对发生在向生长链添加新核苷酸之前。正确核苷酸对DNA聚合酶的亲和力比不正确的核苷酸高许多倍。DNA聚合酶的校对机制如图1所示。
图 1:校对
第二个校对步骤称为核苷外校对。在极少数情况下,它在将不匹配的核苷酸掺入生长链后立即发生。DNA聚合酶无法在不匹配的核苷酸旁边添加第二个核苷酸。DNA聚合酶的单独催化位点称为3′至5′校对核酸外切酶,从生长链中消化错配的核苷酸。
链定向错配修复
尽管有校对机制,DNA聚合酶在DNA复制过程中仍可能将不正确的核苷酸掺入生长链中。从校对中逃脱的复制错误通过链定向错配修复删除。该系统检测DNA螺旋中由于碱基对不匹配而导致的失真电位。但是,修复系统应在更换不匹配的底座之前从现有底座中识别不正确的底座。通常,大肠杆菌依靠DNA甲基化系统来识别双螺旋中的旧DNA链,因为新合成的链可能不会很快发生DNA甲基化。真核生物、细菌和大肠杆菌中的DNA错配修复途径如图2所示。
图 2:真核生物、细菌和大肠杆菌中的 DNA 错配修复
在链定向错配修复中,三种复杂的蛋白质穿过新合成的DNA链。第一种称为MutS的蛋白质检测并结合DNA双螺旋中的扭曲。第二种称为MutL的蛋白质检测并与MutS结合,吸引第三种称为MutH的蛋白质,用于区分未甲基化或新合成的链。结合后,MutH切割GATC序列中G残基上游的未甲基化DNA链。核酸外切酶负责下游链的降解到错配。然而,该系统降解少于10个核苷酸的区域,这些核苷酸很容易被DNA聚合酶1重新合成。真核生物的Mut蛋白与大肠杆菌的Mut蛋白同源。
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