【白水县部署推进“三无小区”平安建设工作】为深入整治“三无小区”日常管理混乱、治安隐患突出、矛盾纠纷多发问题，进一步改善民生、解除民忧、促进民安，3月1日，白水县委政法委组织召开“三无小区”平安建设工作会议。县平安建设服务中心，政法各部门、城关街道的分管领导和业务科室负责人及相关社区负责同志参加会议。https://t.cn/A66wQAur
【恶性肿瘤骨转移药物选用（附：双膦酸盐类药物使用注意事项）】
骨转移是肿瘤常见的远处转移之一，以肺癌、食管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌常见，脊柱、骨盆和长骨干骺端是骨转移瘤的好发部位，临床表现常见有疼痛、病理性骨折、高钙血症、活动障碍/受限、骨髓抑制及脊柱不稳和脊髓、神经根压迫症状等。
双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂与骨溶解抑制剂，其为焦磷酸盐的稳定类似物，通过抑制破骨细胞功能而抑制骨吸收、降低骨转换率、增加骨量，进而提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体及髋部等部位骨折风险；通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏、抑制溶骨活动，进而阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛；阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可增强骨转移灶对放疗的敏感性；可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。那么，在肿瘤治疗中，双膦酸盐类药物如何使用呢？
一.双膦酸盐类药物在肿瘤治疗中的选用
双膦酸盐类药物根据上市时间或作用强度，可分为3代，又根据R2侧链是否含氮原子，而分为不含氮类药物和含氮类药物，临床可用于恶性高钙血症、溶骨性骨转移所致疼痛、预防溶骨性骨转移、骨质疏松症、多发性骨髓瘤骨病（MM）等。
分类
药物名称
作用
第一代
依替膦酸二钠、
氯膦酸二钠等
不含氮的双膦酸盐，分子结构中侧链是直链烃，药物活性和结合力相对较弱，胃肠道不良反应大，且有抑制骨钙化、干扰骨形成、致骨软化或诱发骨折的可能。
第二代
帕米膦酸二钠、
阿仑膦酸等
侧链引入了氨基，为含氮的双膦酸盐，抑制骨吸收的体外活性作用强于第一代药物，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。此外，加入氮原子能提高其抗再吸收的效果。
第三代
利塞膦酸、
伊班膦酸、
唑来膦酸等
杂环结构的含氮双膦酸盐，作用强度和疗效比第二代药物进一步提高，有强效、低剂量、使用方便的特点，临床应用广泛。
（1）预防和治疗肿瘤骨转移和骨相关事件（SREs）
双膦酸盐类药物通过选择性抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集、诱导破骨细胞凋亡、抑制破骨细胞成熟、抑制成熟破骨细胞的功能、抑制骨吸收、抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨质等，而治疗肿瘤骨转移，并减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件。《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》中指出，双膦酸盐类药物可改善肿瘤骨组织的酸性微环境，致骨溶解减少，减轻癌痛。
（2）预防乳腺癌术后骨转移
《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，双膦酸盐类药物可减少早期乳腺癌者术后骨转移的发生率，如唑来膦酸、氯膦酸二钠。
（3）抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）
CTIBL是接受抗肿瘤治疗而发生的骨质疏松或骨量减少，多见于糖皮质激素治疗者，或其他抗肿瘤治疗如化疗、内分泌治疗、放疗及靶向治疗等。双膦酸盐类药物可抗骨质疏松与预防、减轻骨丢失，《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，接受内分泌治疗的乳腺癌和前列腺癌者（芳香化酶抑制剂治疗、卵巢功能抑制或去势、雄激素剥夺），应定期（每1-2年）评估骨折风险和给予骨密度（BMD）测定，根据结果考虑是否使用双膦酸盐类药物如唑来膦酸、氯膦酸二钠。
（4）多发性骨髓瘤（MM）骨病
MM特征为溶骨性骨病变，常合并严重骨骼并发症，包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症。双膦酸盐类药物可抑制破骨细胞介导的骨重吸收，减轻骨痛，降低骨折风险，并改善高钙血症、高尿钙症等，推荐用于治疗和预防MM。《多发性骨髓瘤骨病外科治疗循证医学指南》（2018年）中指出，肌酐清除率≥30ml/min的MM者，在接受全身抗骨髓瘤治疗的同时，还应静脉注射唑来膦酸或帕米膦酸二钠。《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，MM者可选用双膦酸盐类药物如氯膦酸二钠。
（5）增强放疗的敏感性
《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》中指出，因双膦酸盐类药物可阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可常规联用双膦酸盐类药物以增强骨转移灶对放疗的敏感性。此外，双膦酸盐类药物也可与化疗、内分泌治疗、止痛药物联用。
二.双膦酸盐类药物使用的注意事项
不良反应有消化道反应、发热、流感样症状、低钙血症、肾毒性、颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反应等，其他有心房颤动、肝损害、皮肤反应、无症状血浆磷酸盐水平降低等。
不良反应
表现
处理策略
消化道反应
如恶心、呕吐、纳差、消化不良、反酸、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等，可能会引起食管黏膜损伤和胃十二指肠溃疡，为药物对消化道黏膜的刺激引起，主要见于口服类药物，多发生于高剂量、长疗程者。
①空腹服用，用200-300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立）。避免高剂量服用。
②出现消化道反应后对症治疗，若仍不能缓解或减轻，可改用静脉注射制剂。
③禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、不能站立或坐直至少30min者；慎用于活动性胃及十二指肠溃疡、功能性食管活动障碍、返流性食管炎者。与非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、抗血栓药物同用，可加重黏膜损伤。
急性期反应
多见于含氮类药物，主要发生于首次使用，多发生于用药后的2-3d，临床表现有骨痛、发热、疲乏、心神不宁、心悸、寒战、关节痛及肌痛等流感样症状，为剂量依赖性。
多在用药3d内明显缓解，症状明显者可使用NSAIDs或其他解热镇痛药物对症治疗。
低钙血症
双膦酸盐类药物为破骨细胞骨再吸收抑制剂，可使血清钙水平下降，危险因素为维生素D缺乏、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、低镁血症等。口服制剂通常于开始治疗的两个星期后发生，注射制剂通常在几天内发生。临床表现有口周感觉异常、手足痉挛抽搐、QT间期延长、全身乏力、酸麻等。
用药期间补充适量维生素D和钙剂，治疗初期和治疗期间监测血钙变化。低钙血症者慎用。
肾毒性
可致肾功能受损，唑来膦酸报道最多，大多数为1级-2级且有可逆性，多见于大剂量药物快速输注时（一般指时间≤15min）。危险因素有年龄>65岁、合并使用NSAIDs、糖尿病、多发性骨髓瘤、接受含顺铂方案治疗者等。血清肌酐清除率<60mL/min发生急性肾功能不全的风险增加。
肾功能损害者慎用，肌酐清除率＜35ml/min者禁用。静脉使用充分水化，静脉输注唑来膦酸应不少于15min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。避免与有肾功能损害的药物如NSAIDs、增强对比剂等联用。
颌骨坏死（ONJ）
罕见，主要见于大剂量注射后，及有严重口腔疾病者如严重牙周病或多次牙科手术等。ONJ主要累及下颌骨，部分仅累及上颌骨，临床主要表现有疼痛、牙齿松动、脱落、牙龈肿胀、牙槽骨暴露等，进而反复口腔感染、根尖周围炎、间断或持续排脓，甚至形成口腔瘘管。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危险因素。
①保持良好的口腔卫生状态。
②用药期间，及时处理口腔感染，尽量避免侵入性口腔科操作。
③有ONJ高风险者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需复杂侵入性口腔手术时，建议暂停3-6个月后，再实施口腔手术，术后3个月若无口腔特殊情况，可恢复使用。
④患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者，不建议使用。骨软化者禁用。
非典型股骨骨折（AFF）
AFF是在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，可能与长期使用（通常3年以上，中位治疗时间7年）有关。
长期使用者（3年以上），若出现大腿或腹股沟部位疼痛，需进行检查以明确是否存在AFF。一旦发生AFF，应立即停用。
眼部反应
可发生于静脉注射或大剂量给药时。最常见非特异性结膜炎，其他有眼睑水肿、视神经炎或球后视神经炎、眼眶周围水肿、脑神经麻痹和眼睑下垂等，葡萄膜炎和巩膜炎是最严重的不良反应。
非特异性结膜炎可根据情况选择局部用NSAIDs治疗。葡萄膜炎和巩膜炎一旦发生，需停用药物。
骨转移是肿瘤常见的远处转移之一，以肺癌、食管癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌常见，脊柱、骨盆和长骨干骺端是骨转移瘤的好发部位，临床表现常见有疼痛、病理性骨折、高钙血症、活动障碍/受限、骨髓抑制及脊柱不稳和脊髓、神经根压迫症状等。
双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂与骨溶解抑制剂，其为焦磷酸盐的稳定类似物，通过抑制破骨细胞功能而抑制骨吸收、降低骨转换率、增加骨量，进而提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体及髋部等部位骨折风险；通过抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏、抑制溶骨活动，进而阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛；阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可增强骨转移灶对放疗的敏感性；可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。那么，在肿瘤治疗中，双膦酸盐类药物如何使用呢？
一.双膦酸盐类药物在肿瘤治疗中的选用
双膦酸盐类药物根据上市时间或作用强度，可分为3代，又根据R2侧链是否含氮原子，而分为不含氮类药物和含氮类药物，临床可用于恶性高钙血症、溶骨性骨转移所致疼痛、预防溶骨性骨转移、骨质疏松症、多发性骨髓瘤骨病（MM）等。
分类
药物名称
作用
第一代
依替膦酸二钠、
氯膦酸二钠等
不含氮的双膦酸盐，分子结构中侧链是直链烃，药物活性和结合力相对较弱，胃肠道不良反应大，且有抑制骨钙化、干扰骨形成、致骨软化或诱发骨折的可能。
第二代
帕米膦酸二钠、
阿仑膦酸等
侧链引入了氨基，为含氮的双膦酸盐，抑制骨吸收的体外活性作用强于第一代药物，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。此外，加入氮原子能提高其抗再吸收的效果。
第三代
利塞膦酸、
伊班膦酸、
唑来膦酸等
杂环结构的含氮双膦酸盐，作用强度和疗效比第二代药物进一步提高，有强效、低剂量、使用方便的特点，临床应用广泛。
（1）预防和治疗肿瘤骨转移和骨相关事件（SREs）
双膦酸盐类药物通过选择性抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集、诱导破骨细胞凋亡、抑制破骨细胞成熟、抑制成熟破骨细胞的功能、抑制骨吸收、抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨质等，而治疗肿瘤骨转移，并减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件。《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》中指出，双膦酸盐类药物可改善肿瘤骨组织的酸性微环境，致骨溶解减少，减轻癌痛。
（2）预防乳腺癌术后骨转移
《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，双膦酸盐类药物可减少早期乳腺癌者术后骨转移的发生率，如唑来膦酸、氯膦酸二钠。
（3）抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）
CTIBL是接受抗肿瘤治疗而发生的骨质疏松或骨量减少，多见于糖皮质激素治疗者，或其他抗肿瘤治疗如化疗、内分泌治疗、放疗及靶向治疗等。双膦酸盐类药物可抗骨质疏松与预防、减轻骨丢失，《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，接受内分泌治疗的乳腺癌和前列腺癌者（芳香化酶抑制剂治疗、卵巢功能抑制或去势、雄激素剥夺），应定期（每1-2年）评估骨折风险和给予骨密度（BMD）测定，根据结果考虑是否使用双膦酸盐类药物如唑来膦酸、氯膦酸二钠。
（4）多发性骨髓瘤（MM）骨病
MM特征为溶骨性骨病变，常合并严重骨骼并发症，包括骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症。双膦酸盐类药物可抑制破骨细胞介导的骨重吸收，减轻骨痛，降低骨折风险，并改善高钙血症、高尿钙症等，推荐用于治疗和预防MM。《多发性骨髓瘤骨病外科治疗循证医学指南》（2018年）中指出，肌酐清除率≥30ml/min的MM者，在接受全身抗骨髓瘤治疗的同时，还应静脉注射唑来膦酸或帕米膦酸二钠。《氯膦酸二钠防治恶性肿瘤骨转移临床应用专家共识》（2020年）中指出，MM者可选用双膦酸盐类药物如氯膦酸二钠。
（5）增强放疗的敏感性
《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》中指出，因双膦酸盐类药物可阻止肿瘤细胞由G2期和M期向S期转换，延长肿瘤细胞在放疗敏感的细胞周期的时段，可常规联用双膦酸盐类药物以增强骨转移灶对放疗的敏感性。此外，双膦酸盐类药物也可与化疗、内分泌治疗、止痛药物联用。
二.双膦酸盐类药物使用的注意事项
不良反应有消化道反应、发热、流感样症状、低钙血症、肾毒性、颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反应等，其他有心房颤动、肝损害、皮肤反应、无症状血浆磷酸盐水平降低等。
不良反应
表现
处理策略
消化道反应
如恶心、呕吐、纳差、消化不良、反酸、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等，可能会引起食管黏膜损伤和胃十二指肠溃疡，为药物对消化道黏膜的刺激引起，主要见于口服类药物，多发生于高剂量、长疗程者。
①空腹服用，用200-300ml白水送服，服药后30min内避免平卧，应保持直立体位（站立或坐立）。避免高剂量服用。
②出现消化道反应后对症治疗，若仍不能缓解或减轻，可改用静脉注射制剂。
③禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、不能站立或坐直至少30min者；慎用于活动性胃及十二指肠溃疡、功能性食管活动障碍、返流性食管炎者。与非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、抗血栓药物同用，可加重黏膜损伤。
急性期反应
多见于含氮类药物，主要发生于首次使用，多发生于用药后的2-3d，临床表现有骨痛、发热、疲乏、心神不宁、心悸、寒战、关节痛及肌痛等流感样症状，为剂量依赖性。
多在用药3d内明显缓解，症状明显者可使用NSAIDs或其他解热镇痛药物对症治疗。
低钙血症
双膦酸盐类药物为破骨细胞骨再吸收抑制剂，可使血清钙水平下降，危险因素为维生素D缺乏、肾功能不全、甲状旁腺功能减退、低镁血症等。口服制剂通常于开始治疗的两个星期后发生，注射制剂通常在几天内发生。临床表现有口周感觉异常、手足痉挛抽搐、QT间期延长、全身乏力、酸麻等。
用药期间补充适量维生素D和钙剂，治疗初期和治疗期间监测血钙变化。低钙血症者慎用。
肾毒性
可致肾功能受损，唑来膦酸报道最多，大多数为1级-2级且有可逆性，多见于大剂量药物快速输注时（一般指时间≤15min）。危险因素有年龄>65岁、合并使用NSAIDs、糖尿病、多发性骨髓瘤、接受含顺铂方案治疗者等。血清肌酐清除率<60mL/min发生急性肾功能不全的风险增加。
肾功能损害者慎用，肌酐清除率＜35ml/min者禁用。静脉使用充分水化，静脉输注唑来膦酸应不少于15min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。避免与有肾功能损害的药物如NSAIDs、增强对比剂等联用。
颌骨坏死（ONJ）
罕见，主要见于大剂量注射后，及有严重口腔疾病者如严重牙周病或多次牙科手术等。ONJ主要累及下颌骨，部分仅累及上颌骨，临床主要表现有疼痛、牙齿松动、脱落、牙龈肿胀、牙槽骨暴露等，进而反复口腔感染、根尖周围炎、间断或持续排脓，甚至形成口腔瘘管。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危险因素。
①保持良好的口腔卫生状态。
②用药期间，及时处理口腔感染，尽量避免侵入性口腔科操作。
③有ONJ高风险者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需复杂侵入性口腔手术时，建议暂停3-6个月后，再实施口腔手术，术后3个月若无口腔特殊情况，可恢复使用。
④患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者，不建议使用。骨软化者禁用。
非典型股骨骨折（AFF）
AFF是在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，可能与长期使用（通常3年以上，中位治疗时间7年）有关。
长期使用者（3年以上），若出现大腿或腹股沟部位疼痛，需进行检查以明确是否存在AFF。一旦发生AFF，应立即停用。
眼部反应
可发生于静脉注射或大剂量给药时。最常见非特异性结膜炎，其他有眼睑水肿、视神经炎或球后视神经炎、眼眶周围水肿、脑神经麻痹和眼睑下垂等，葡萄膜炎和巩膜炎是最严重的不良反应。
非特异性结膜炎可根据情况选择局部用NSAIDs治疗。葡萄膜炎和巩膜炎一旦发生，需停用药物。
【市中心医院宣讲团走进四县开展分级诊疗政策宣讲活动】为稳步推进分级诊疗制度落实落细，由渭南市卫健委主办，渭南市中心医院承办成立的《渭南市分级诊疗及基本医疗保险转诊管理办法》宣讲团，于6月29日，30日分别走进澄城、合阳、蒲城、白水四县为当地医疗机构人员进行分级诊疗相关政策宣讲。https://t.cn/A6fxyq4R
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