【肺癌ROS1基因突变的靶向治疗进展】
ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道，从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，虽然比例很低，但我国每年肺癌患者有70-80万，也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突变，对患者来说，真要是这个基因突变，对所有肺癌患者1-2%的概率，对自己却意味着100%。锦州医科大学附属第一医院肿瘤科刘晓梅
2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。
虽然惹是生非，但ROS1这个基因在人体的生物学作用目前还不是很清楚。癌度今天给大家解读的这篇文献综述，会对ROS1的这个靶点、目前正在研发的靶向药物，以及什么情况下使用这些靶向药物做些梳理。
哪些癌症种类有ROS1突变
ROS1基因重排首先是在人的胶质母细胞瘤细胞系被鉴定出来，在成人胶质母细胞瘤也发现有ROS1与其他基因的融合突变。随后在多个癌症种类发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤。ROS1基因的突变形式是与其他的基因发生融合，这种融合造成了一个新的基因，能够驱动肿瘤的发生。
需要注意的是非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，尽管CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的，但是如果要想彻底摸清楚ROS1是否突变，最好的办法还是测序，如果用针对CD74-ROS1的抗体做免疫组化，会导致一定程度的漏检。
这里也提醒病友，没有基因突变是不会导致癌症的，对于检测结果阴性的情况下，应该考虑其他的检测手段，至少有2-3种检测技术来去相互佐证。
与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。
与ALK基因重排突变不同，ROS1重排的患者，脑转移的概率较小。即这两种突变的转移模式可能是不同的。一般来说肿瘤的驱动基因突变是互相排斥的，1073个非小细胞肺癌患者的样本检测发现，ALK和ROS1这两个基因没有出现在同一个肺癌患者的肿瘤细胞里，但是EGFR和BRAF突变的肺癌患者中存在ROS1的重排突变，尽管这一概率很低。
ROS1的临床诊断
ROS1的临床诊断技术很多与ALK的诊断技术类似，ALK的诊断技术有原位免疫荧光杂交（FISH），还有克唑替尼的伴随诊断技术（Ventana D5F3抗体），这些是获得了FDA批准的。不过ROS1没有什么伴随诊断技术，常用的检测技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、IHC（免疫组化）、逆转录PCR、二代检测技术。
尽管FISH、IHC更简单，价格低，医院本身就可以开展，但是它们都具有一定的假阴性概率（即不是可以给一个100%的保障）。目前最靠谱的办法，还是找一个靠谱的基因检测公司，做二代测序。尤其是在样本非常少的情况下。
很多患者先做了个模棱两可的检测，基因突变未找出来，但是样本没有了，后续的治疗就非常地被动。这个情况下再使用替代外周血，因为血液样本灵敏度受限，所以建议第一次检测时一定要使用组织样本，彻底将驱动肿瘤的基因突变找出来。
ROS1的靶向治疗
克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物，下图是一个非小细胞肺癌患者使用克唑替尼治疗之前，和使用克唑替尼治疗6周后，可以看到肺部肿瘤病灶快速缩小，疗效极为显著。
很让人抓狂的问题是克唑替尼的耐药，目前关于ROS1突变的患者，克唑替尼的耐药主要有下面两个情况。
ROS1激酶结构域的突变，占比50-60%，远高于ALK（只占20-25%）。ROS1激酶结构域比较常见的突变有G2032R，这个与ALK的G1202R类似，都可以比作守门员突变。ROS1的G2032R突变造成了空间位阻，使得药物与ROS1蛋白不能结合。
脱靶，即ROS1之外的基因发生突变，导致旁路激活。
下面这个图，解释了目前临床报道的，使用克唑替尼靶向治疗时ROS1的耐药位点，以及新一代的靶向药物，针对不同ROS1的耐药位点的抑制情况。
如上图所示，最近的研究发现卡博替尼（XL184）竟然可对多个ROS1的突变位点进行抑制，当然3922劳拉替尼也不错，需要注意的是3922对于G2032R的抑制活性可能不是很好，这个还需要等进一步的数据来看。具体的可结合耐药突变位点来定，但是上面都是临床试验的数据，没有获批正式采用于临床，请一定慎重考虑。
鉴于篇幅原因，关于上面这些靶向药物的临床研究数据癌度不再解读，有余力的朋友可以阅读下面的参考文献。
当您做基因检测时，一个靠谱的基因检测公司，其实会给到这些信息：如检测到的是哪个突变，目前的靶向药物治疗数据，这一数据是源自哪个参考文献。因此建议做基因检测选择时，一定要找基因检测公司拿报告模板参考，不能是一张纸几个字母，这种检测报告是不可取的。
与ALK患者相似，有研究表明ROS1重排的患者可能受益于培美曲塞的化疗，但是免疫治疗的疗效方面并不清楚。目前发现EGFR和ALK的患者受益于免疫治疗的数据不是很理想。
如上图所示，目前针对非小细胞肺癌的ROS1突变，推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺，明确基因突变，再选择相应的靶向治疗。需要注意的是ROS1的G2032R这个耐药突变位点，3922的抑制效果不是很明确，有报道效果不是很好，如果是ROS1突变耐药，不要模仿ALK，以为3922是万能神药，一切还是要以数据为主。
ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道，从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，虽然比例很低，但我国每年肺癌患者有70-80万，也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突变，对患者来说，真要是这个基因突变，对所有肺癌患者1-2%的概率，对自己却意味着100%。锦州医科大学附属第一医院肿瘤科刘晓梅
2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。
虽然惹是生非，但ROS1这个基因在人体的生物学作用目前还不是很清楚。癌度今天给大家解读的这篇文献综述，会对ROS1的这个靶点、目前正在研发的靶向药物，以及什么情况下使用这些靶向药物做些梳理。
哪些癌症种类有ROS1突变
ROS1基因重排首先是在人的胶质母细胞瘤细胞系被鉴定出来，在成人胶质母细胞瘤也发现有ROS1与其他基因的融合突变。随后在多个癌症种类发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤。ROS1基因的突变形式是与其他的基因发生融合，这种融合造成了一个新的基因，能够驱动肿瘤的发生。
需要注意的是非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，尽管CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的，但是如果要想彻底摸清楚ROS1是否突变，最好的办法还是测序，如果用针对CD74-ROS1的抗体做免疫组化，会导致一定程度的漏检。
这里也提醒病友，没有基因突变是不会导致癌症的，对于检测结果阴性的情况下，应该考虑其他的检测手段，至少有2-3种检测技术来去相互佐证。
与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。
与ALK基因重排突变不同，ROS1重排的患者，脑转移的概率较小。即这两种突变的转移模式可能是不同的。一般来说肿瘤的驱动基因突变是互相排斥的，1073个非小细胞肺癌患者的样本检测发现，ALK和ROS1这两个基因没有出现在同一个肺癌患者的肿瘤细胞里，但是EGFR和BRAF突变的肺癌患者中存在ROS1的重排突变，尽管这一概率很低。
ROS1的临床诊断
ROS1的临床诊断技术很多与ALK的诊断技术类似，ALK的诊断技术有原位免疫荧光杂交（FISH），还有克唑替尼的伴随诊断技术（Ventana D5F3抗体），这些是获得了FDA批准的。不过ROS1没有什么伴随诊断技术，常用的检测技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、IHC（免疫组化）、逆转录PCR、二代检测技术。
尽管FISH、IHC更简单，价格低，医院本身就可以开展，但是它们都具有一定的假阴性概率（即不是可以给一个100%的保障）。目前最靠谱的办法，还是找一个靠谱的基因检测公司，做二代测序。尤其是在样本非常少的情况下。
很多患者先做了个模棱两可的检测，基因突变未找出来，但是样本没有了，后续的治疗就非常地被动。这个情况下再使用替代外周血，因为血液样本灵敏度受限，所以建议第一次检测时一定要使用组织样本，彻底将驱动肿瘤的基因突变找出来。
ROS1的靶向治疗
克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物，下图是一个非小细胞肺癌患者使用克唑替尼治疗之前，和使用克唑替尼治疗6周后，可以看到肺部肿瘤病灶快速缩小，疗效极为显著。
很让人抓狂的问题是克唑替尼的耐药，目前关于ROS1突变的患者，克唑替尼的耐药主要有下面两个情况。
ROS1激酶结构域的突变，占比50-60%，远高于ALK（只占20-25%）。ROS1激酶结构域比较常见的突变有G2032R，这个与ALK的G1202R类似，都可以比作守门员突变。ROS1的G2032R突变造成了空间位阻，使得药物与ROS1蛋白不能结合。
脱靶，即ROS1之外的基因发生突变，导致旁路激活。
下面这个图，解释了目前临床报道的，使用克唑替尼靶向治疗时ROS1的耐药位点，以及新一代的靶向药物，针对不同ROS1的耐药位点的抑制情况。
如上图所示，最近的研究发现卡博替尼（XL184）竟然可对多个ROS1的突变位点进行抑制，当然3922劳拉替尼也不错，需要注意的是3922对于G2032R的抑制活性可能不是很好，这个还需要等进一步的数据来看。具体的可结合耐药突变位点来定，但是上面都是临床试验的数据，没有获批正式采用于临床，请一定慎重考虑。
鉴于篇幅原因，关于上面这些靶向药物的临床研究数据癌度不再解读，有余力的朋友可以阅读下面的参考文献。
当您做基因检测时，一个靠谱的基因检测公司，其实会给到这些信息：如检测到的是哪个突变，目前的靶向药物治疗数据，这一数据是源自哪个参考文献。因此建议做基因检测选择时，一定要找基因检测公司拿报告模板参考，不能是一张纸几个字母，这种检测报告是不可取的。
与ALK患者相似，有研究表明ROS1重排的患者可能受益于培美曲塞的化疗，但是免疫治疗的疗效方面并不清楚。目前发现EGFR和ALK的患者受益于免疫治疗的数据不是很理想。
如上图所示，目前针对非小细胞肺癌的ROS1突变，推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺，明确基因突变，再选择相应的靶向治疗。需要注意的是ROS1的G2032R这个耐药突变位点，3922的抑制效果不是很明确，有报道效果不是很好，如果是ROS1突变耐药，不要模仿ALK，以为3922是万能神药，一切还是要以数据为主。
【影】《不要抬头》★★★★★群星闪耀，可以封神的电影。娱乐性、商业性和讽刺性完美融合。那颗彗星在当下自然会联想到新冠，但也可以指代任何引发人类走向毁灭的事物，它只需要出现，之后的一切交给愚蠢的人类就可以了。电影也许想说，人类如果终将毁灭，则毁于悲欢并不相通，毁于自私的政客和富人，毁于不抬头的反智主义，群灭，没有反转。若真如此，还挺能共情明迪教授的最终选择，不去坐老气横秋的“诺亚方舟”，而是牵起家人的手接受努力后的结果。我们人类就是这样，可爱又可恶。
#修行路上[超话]#父亲瘫痪十年，久病床前仍有孝女
几天前，晴冕的父亲逝世了。每到夜深人静，她都辗转反侧，心里五味杂陈。
十年前，晴冕父亲突患脑梗，打破了晴冕一家人的温馨生活。
晴冕眼睁睁看着父亲的身体由魁梧挺拔变得骨瘦如柴，性格由热情开朗变得沉默怪戾。曾为体育老师的父亲，病后生活起居都要依赖他人，要强的他，内心几乎是崩溃的。特别是在大小便失禁后，他的情绪更是反复不定，脾气暴躁，常常无理取闹。
如果说父亲在地狱，陪护的晴冕便身在火海。看到敬爱的父亲遭受痛苦，她心如刀绞；终日照顾病人，又让她心力憔悴。
有一次，晴冕和母亲做好了几个菜刚摆上桌。不知哪句话惹急了父亲，他突然大发雷霆。
“我养你干什么，这么不孝！是不是嫌我是病人，不愿意伺候？你和你妈都给我滚！”
“怎么了，爸爸？我没有嫌弃你啊。是菜不合你胃口吗？” 晴冕陪着笑脸，试探着问。
“我不吃了！”只听“咣当”几声，几盘菜全摔到了地上……
类似的“找茬儿”常常发生，父亲发起火来甚至还拿拐杖打得晴冕和母亲青一块紫一块。
“又不是我害你生病的，为什么要这样对我？”面对生活，晴冕节节退败。
当时晴冕经济压力巨大，父亲情绪不定，孩子不到一岁，丈夫又常年在外地上班。有段时间母亲也生病住院了，剩她一人咬牙支撑，更加感到筋疲力尽。
邻居都羡慕晴冕的父亲有个好女儿，什么脏活累活都不嫌弃，其实晴冕心里的苦水只能往肚里咽。但她还是得咬牙坚持，谁让她遇到了瘫痪的父亲呢？
可夜深人静时，她感觉自己就像夜色苦海中，看不到灯塔的无助孤舟。好几次，她真想放弃对瘫痪父亲的照顾。
一次偶然机缘，有位学佛的居士告诉晴冕，学佛能解决很多问题。正当晴冕有疑惑时，一次放生活动中，遇到了一位师兄，他给晴冕讲了许多人生无常的道理。看到他这样一位被大火烧伤的残疾人，能那么积极带领大家放生，又能把对佛法的道理讲得很明了，晴冕对他敬佩不已，于是就跟随来到了这位师兄办的佛堂。
去佛堂闻法的第一天，师兄师姐们的热情就深深感染了晴冕。这是几年来，她第一次感受到的久违的温馨和关爱。当代住世佛陀深入浅出的说法，如雨露般滋润着几近枯萎的心。泪眼婆娑中，晴冕仿佛一下子打开了多年的心结。
“万事万法皆是因果。我们这个身体就是一个业报身，所谓享受好的，遭遇坏的，都是在偿还无始劫以来的因果业力……”
在师兄师姐们不厌其烦的启发下，晴冕渐渐明白自己与父亲的因缘关系，没有相欠就没有相见、相伴，报恩也好，还债也罢，她应该接受现实，愉快地了却业缘，这样才能走向最后的解脱。
“人生极为难得，只要活着一天，就要善待一切生命，广结善缘；在家里更要尽到为人子，为人母，为人妻的责任与义务。父亲曾经对我的关爱，是因缘；如今他生病，需要我照顾也是因缘。这些都是我修行的契机，需要我直面对境。” 晴冕这样想，也这样做着。
心境改变后，行为也跟着改变，顺缘也随之而来。
2016年10月，晴冕皈依了三宝，成为佛弟子。非常幸运的是，她还参加了观音大悲加持法会，深切体会到了佛法真实不虚的加持力，这更增添了她对佛法的信心。她似乎变了一个人，开始了崭新的人生……
晴冕从此摆脱了悲伤哀怨的情绪，渐渐地，从苦瓜脸变成了开心果。以前的做饭、喂饭、擦身，尽孝心是迫于为人子女的无奈，所以怨声载道。现在，她把照顾父亲看成是修孝道感恩，慈悲忍辱的机会。
当她迈着轻盈的步伐，推着父亲晒太阳、看风景时，微风拂面，阳光暖人。当她哼着佛乐，欢喜为父亲打扇擦背、烧菜喂饭时，亲情流动，耐心不减。她的心境是享受的，父亲的眼神是欣慰的。她虽然忙碌，却快乐着！
她除了照顾父亲，还积极参加一周两次的闻法共修，并加入到了放生、护生的行列。每月还去养老院做义工 “送人玫瑰，手有余香。”帮助他人，获益最多的是自己。她体会到了人生的意义和价值。
她还把平时闻法，诵经，放生，供灯，参加法会的一切功德回向给父亲和家人。一逮着机会，她就分享一些佛法的道理给家人听。因晴冕的改变，父亲的脾气好了许多，焦躁的情绪慢慢变得平和。家里又有了久违的欢声笑语。
人生终究无常。2020年的春天，死神还是带走了瘫痪十年的父亲，但晴冕的父亲走得比较安详，他在女儿的孝心陪护下含笑而去。
都说久病床前无孝子、女，晴冕用她的亲身经历告诉大家，父亲久病十年，依然有孝女在前。学佛前的晴冕可能在孝顺中夹杂着怨气，可学佛后的晴冕，把照顾父亲看成是为人子女理所当然的孝道和修行对境。
慈悲喜舍不仅仅是思想上的，口头上的，更是行动上的。就是从家人开始修，融合在生活的点点滴滴中。
“百善孝为先”，没有尽好孝道，学佛也就无从谈起。
几天前，晴冕的父亲逝世了。每到夜深人静，她都辗转反侧，心里五味杂陈。
十年前，晴冕父亲突患脑梗，打破了晴冕一家人的温馨生活。
晴冕眼睁睁看着父亲的身体由魁梧挺拔变得骨瘦如柴，性格由热情开朗变得沉默怪戾。曾为体育老师的父亲，病后生活起居都要依赖他人，要强的他，内心几乎是崩溃的。特别是在大小便失禁后，他的情绪更是反复不定，脾气暴躁，常常无理取闹。
如果说父亲在地狱，陪护的晴冕便身在火海。看到敬爱的父亲遭受痛苦，她心如刀绞；终日照顾病人，又让她心力憔悴。
有一次，晴冕和母亲做好了几个菜刚摆上桌。不知哪句话惹急了父亲，他突然大发雷霆。
“我养你干什么，这么不孝！是不是嫌我是病人，不愿意伺候？你和你妈都给我滚！”
“怎么了，爸爸？我没有嫌弃你啊。是菜不合你胃口吗？” 晴冕陪着笑脸，试探着问。
“我不吃了！”只听“咣当”几声，几盘菜全摔到了地上……
类似的“找茬儿”常常发生，父亲发起火来甚至还拿拐杖打得晴冕和母亲青一块紫一块。
“又不是我害你生病的，为什么要这样对我？”面对生活，晴冕节节退败。
当时晴冕经济压力巨大，父亲情绪不定，孩子不到一岁，丈夫又常年在外地上班。有段时间母亲也生病住院了，剩她一人咬牙支撑，更加感到筋疲力尽。
邻居都羡慕晴冕的父亲有个好女儿，什么脏活累活都不嫌弃，其实晴冕心里的苦水只能往肚里咽。但她还是得咬牙坚持，谁让她遇到了瘫痪的父亲呢？
可夜深人静时，她感觉自己就像夜色苦海中，看不到灯塔的无助孤舟。好几次，她真想放弃对瘫痪父亲的照顾。
一次偶然机缘，有位学佛的居士告诉晴冕，学佛能解决很多问题。正当晴冕有疑惑时，一次放生活动中，遇到了一位师兄，他给晴冕讲了许多人生无常的道理。看到他这样一位被大火烧伤的残疾人，能那么积极带领大家放生，又能把对佛法的道理讲得很明了，晴冕对他敬佩不已，于是就跟随来到了这位师兄办的佛堂。
去佛堂闻法的第一天，师兄师姐们的热情就深深感染了晴冕。这是几年来，她第一次感受到的久违的温馨和关爱。当代住世佛陀深入浅出的说法，如雨露般滋润着几近枯萎的心。泪眼婆娑中，晴冕仿佛一下子打开了多年的心结。
“万事万法皆是因果。我们这个身体就是一个业报身，所谓享受好的，遭遇坏的，都是在偿还无始劫以来的因果业力……”
在师兄师姐们不厌其烦的启发下，晴冕渐渐明白自己与父亲的因缘关系，没有相欠就没有相见、相伴，报恩也好，还债也罢，她应该接受现实，愉快地了却业缘，这样才能走向最后的解脱。
“人生极为难得，只要活着一天，就要善待一切生命，广结善缘；在家里更要尽到为人子，为人母，为人妻的责任与义务。父亲曾经对我的关爱，是因缘；如今他生病，需要我照顾也是因缘。这些都是我修行的契机，需要我直面对境。” 晴冕这样想，也这样做着。
心境改变后，行为也跟着改变，顺缘也随之而来。
2016年10月，晴冕皈依了三宝，成为佛弟子。非常幸运的是，她还参加了观音大悲加持法会，深切体会到了佛法真实不虚的加持力，这更增添了她对佛法的信心。她似乎变了一个人，开始了崭新的人生……
晴冕从此摆脱了悲伤哀怨的情绪，渐渐地，从苦瓜脸变成了开心果。以前的做饭、喂饭、擦身，尽孝心是迫于为人子女的无奈，所以怨声载道。现在，她把照顾父亲看成是修孝道感恩，慈悲忍辱的机会。
当她迈着轻盈的步伐，推着父亲晒太阳、看风景时，微风拂面，阳光暖人。当她哼着佛乐，欢喜为父亲打扇擦背、烧菜喂饭时，亲情流动，耐心不减。她的心境是享受的，父亲的眼神是欣慰的。她虽然忙碌，却快乐着！
她除了照顾父亲，还积极参加一周两次的闻法共修，并加入到了放生、护生的行列。每月还去养老院做义工 “送人玫瑰，手有余香。”帮助他人，获益最多的是自己。她体会到了人生的意义和价值。
她还把平时闻法，诵经，放生，供灯，参加法会的一切功德回向给父亲和家人。一逮着机会，她就分享一些佛法的道理给家人听。因晴冕的改变，父亲的脾气好了许多，焦躁的情绪慢慢变得平和。家里又有了久违的欢声笑语。
人生终究无常。2020年的春天，死神还是带走了瘫痪十年的父亲，但晴冕的父亲走得比较安详，他在女儿的孝心陪护下含笑而去。
都说久病床前无孝子、女，晴冕用她的亲身经历告诉大家，父亲久病十年，依然有孝女在前。学佛前的晴冕可能在孝顺中夹杂着怨气，可学佛后的晴冕，把照顾父亲看成是为人子女理所当然的孝道和修行对境。
慈悲喜舍不仅仅是思想上的，口头上的，更是行动上的。就是从家人开始修，融合在生活的点点滴滴中。
“百善孝为先”，没有尽好孝道，学佛也就无从谈起。
✋热门推荐