国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

这些星座配对关系很好

白羊座 VS 狮子座
白羊座和狮子座最适合成为彼此最佳死党了,白羊座是很爱热闹的性格,狮子座碰巧也是,而狮子座很喜欢被人巴结着和称赞,白羊座就是那种很不吝啬夸奖的类型。两个星座在一起相处,会特别和谐的感觉,基本上都不会有什么争执和冲突。虽然白羊座也性格暴躁,但是在自己的“偶像”面前,还是很懂得收敛的,毫无疑问,牛掰的狮子座就是他们的偶像了!

金牛座 VS 天蝎座
金牛座和天蝎座也很适合成为彼此的最佳死党,两个星座特别容易有共同语言。金牛座比较严谨的一个星座,天蝎座也是,并且欣赏和自己一样严谨的人群。而天蝎座有的时候比较喜欢那种对待一些事情很有坚守的勇气和精神的人群,金牛座的倔强就恰如他们的心意。两个星座的友情还可以建立在一些互利互惠的基础之上,虽然俗气,却也是不可避免的一种情况。

双子座 VS 水瓶座
双子座和水瓶座成为彼此的最佳死党,那就是天命!这两个星座都是偶尔比较文艺且诗情画意的,聊古诗还是聊歌曲,聊天文还是聊地理都会比较有话可聊,不会在一起的时候觉得很无聊。而且水瓶座的脑洞大开时常让闷闷的双子座也开始释放出真实的自己,水瓶座的那种亲民性还是很利于双子座打开心结,释放压力,完完全全去享受这段甜美的友情的!#看相算命大师[超话]##算命先生[超话]##算命被算准是什么体验[超话]#

#城市追击-香港##香港# 【陈肇始接受中新社专访 #陈肇始表示香港分层分流救治重点在保护长者#】香港第五波疫情严峻,累计死亡病例已超过5000宗,当中95%左右的病例为60岁以上长者。香港特区政府食物及卫生局局长陈肇始今日在接受中新社记者专访时,详细阐述了特区政府「分层分流」救治的防疫策略,她强调,这一策略的重点在于保护长者,特区政府就这一目标采取了多项针对性的措施。

中新社记者:香港第五波疫情到现在已有2个月,虽然每天新增感染人数仍然为五位数,但最近道路上明显人流多了起来,您如何看待这一现象?对当前香港疫情态势特区政府有何研判?

陈肇始:目前疫情在高位徘徊,由最高峰稍微回落,但完全不能松懈,社区传播链仍然很多。如果松懈,社区人流回来,疫情随时有机会反弹,一定要继续保持严谨的社交距离状态,这样传播链才会慢慢断掉,疫情才会得到控制。所以要大家帮忙,减少人流,避免任何聚会,而不是单靠防疫措施。

中新社记者:现时香港社交距离措施是否还有再收紧的空间?特区政府会否考虑更严格的措施?

陈肇始:现时社交距离措施已经非常严谨,社区人流大幅减少了约五成,很多人在家工作,学校取消面授课堂,很多表列处所也都关闭了,很多处所需要持有「疫苗通行证」才可进入。这是我们做的保护大家的工作,如果再收紧(防疫措施),也要按照疫情整体发展来决定。

中新社记者:第五波疫情以来,特区政府的防疫措施进行了多次调整,比如收紧社交距离措施、认可快速测试结果等,这些抗疫手段的调整是基于怎样的考虑?

陈肇始:抗疫措施的调整,有多方面的考虑:一方面,对香港疫情整体的研判,比如现时疫情没有再持续爆发性地上升,但在高位徘徊,每天确诊数字仍相当多,所以一定要做好有效的「分层分流」救治;另一方面,内地访港专家也给了我们很多的意见,分享了他们(在内地的)成功经验,我们正在把内地专家给我们的指导、分享付诸实践,比如设立专门收治新冠病人的定点医院,确定「三个减少(减少死亡、减少重症、减少感染)、四个集中(集中患者、集中资源、集中专家、集中救治)、一个优先(长者优先)」的防疫重点。

中新社记者:请问特区政府「分层分流」救治策略推行的情况如何?「分层分流」救治的标准是怎么制定的?如何充分满足以重症病人收治为重点?各层间有否建立通畅的转诊机制?

陈肇始:第五波疫情来势汹汹,我们现阶段工作重点是「减少死亡、减少重症、减少感染」,通过快速扩大医疗机构即医院的治疗能力,集中收治新冠病人进入医院,集中资源救治病人,避免这些病人的病情恶化而成为重症或危殆的个案,甚至不幸死亡。

我们会按新冠病人的病情进行分流和分层治疗,主要有五层:头两层在医院;第三层是轻症、但也需要接受治疗的病人,他们会被安排在社区治疗设施,比如亚洲国际博览馆(亚博馆)社区治疗设施、北大屿山医院香港感染控制中心;第四层是无症状或轻症、但需要隔离的病人,一般来说,有自理能力的,可以去社区隔离设施,比如青衣、新田、粉岭等的社区隔离设施,但如果是需要被照顾、卧床的老人家,可以去长者暂托中心;最后一层,是在家隔离的确诊者,我们会提供三方面的支援,包括派发物资包、设咨询热线、提供医疗资源。

「分层分流」救治策略特别就长者推出针对性的措施,包括:针对在家隔离的长者,医护人员会主动致电他们,查询他们的身体情况,进行临床评估或遥距诊症等,看他们是否需要到指定诊所就诊。目前全港共有23间指定诊所,若情况有需要会再增加。

我们会尽快设立更多长者隔离及暂托的社区设施,给予一些病情较轻或已稳定的长者病人在医护监察下康复。目前已投入服务的包括在亚博馆的1000多张床位;两个由室内体育馆改装而成的中心,分别位于彩荣路体育馆和石峡尾公园体育馆。我们亦会逐步分阶段启用位于启德邮轮码头共1200张病床的隔离及暂托中心。

我们也会加强支援安老院舍和残疾人士院舍,包括为长者提供治疗新冠肺炎的口服药物及加快接种新冠疫苗,加强为院舍长者的保护。社会福利署正为院舍员工进行闭环管理,加强对他们的保护。

中新社记者︰专家建议重症患者应该集中救治,请问特区政府宣布的收治重症患者定点医院是否已按要求运作?床位使用率怎样?重症救治的成效如何?

陈肇始:伊利沙伯医院于3月13日完成转作新冠病人定点救治医院的工作,过程顺利。主座大楼内大部分病房的非新冠病人,已根据临床情况安排出院、转往其他公立医院或私家医院继续接受治疗,以腾空病床集中照顾新冠重症病人,个别不适合转院的病人会继续留在医院接受治疗。

为配合定点救治医院的运作,伊利沙伯医院急症室只会接收病情严重的新冠病人、有性命危险及孕妇的救护车个案。另外,医院会预留一定数量的病床作为缓冲,以接收非新冠的危急个案。

伊利沙伯医院转作定点救治医院后,提供约1300张病床接收病情严重的新冠病人,可集中人手及资源照顾病人,以应对严峻的疫情。在中央的大力支持下,特区政府会继续连同医院管理局(医管局)配合「减少死亡、减少重症、减少感染」的防疫策略,及持续提升医院的治疗能力。

中新社记者︰目前特区政府在公私营医院合作抗疫上采取了哪些有效的措施?私家医院将在何时、提供多少张病床接收公立医院转来的其他病患?有多少私家医院可接收新冠病人?特区政府可动员多少私家医护支援公立医院抗疫?

陈肇始:私家医院是香港医疗系统的重要一员。特区政府欢迎并期望所有私家医院在此关键时刻,携手协力肩负抗疫责任,为香港市民大众服务。行政长官和我于3月8日与私家医院代表会面,呼吁私家医院支持抗疫工作,除了腾出更多病床以接收医管局转介的病人,亦建议它们采用不同形式为新冠病人提供医疗支援,纾缓公立医院当前承受的庞大压力。

因应特区政府早前的呼吁,私家医院已陆续腾出更多病床,接收由医管局转介的非新冠病人及康复中的新冠病人。13间私家医院将陆续拨出共1000张病床及相关人手接收医管局转介的病人。截至3月16日,有190名医管局病人通过低收费病床及公私营协作计划使用私家医院病床。而个别私家医院新开设的「新冠肺炎病房」也已开始接收病人。

此外,多间私家医院现时已为新冠病人提供门诊或遥距诊症服务。多间私家医院亦表示有意派出医护团队参与营运长者隔离和暂托中心,接收经医管局转介已确诊但症状轻微的长者,以及经医管局评估后确认为正在康复并适合出院的长者,为他们提供适切照顾。其中,港湾道体育馆暂托中心已于3月16日投入运作,由圣保禄医院的团队提供医疗支援。

特区政府已物色多个医护团体及医疗机构在社区隔离设施提供医疗支援,另有十多个组织会继续动员旗下的医护专业人员在社区不同层面支援各项抗疫措施。

此外,特区政府设立了网上招募平台,招募医护专业人员支援抗疫工作,包括以兼职身份加入医管局抗疫团队、为社区隔离设施提供医疗支援,以及参与疫苗接种工作等。截至3月16日上午,有超过400名医护专业人员已报名参加各项抗疫工作。

中新社记者︰近日有超过300名内地医护人员来港支援,特区政府如何创造条件充分发挥他们的作用?他们与本地医护如何合作?

陈肇始:我衷心感激内地医疗队放下了内地的家人和自己的工作,来港协助治疗和照顾新冠病人。内地医疗队员包括医生、护士、放射影像技术师及行政管理人员等,都是国家的精英,来自三甲医院,临床经验丰富,是一线骨干专业队伍。医疗队员更有参加过广东和湖北抗疫的救治工作。

内地医疗队会与医管局全面协作。他们将先在亚博馆社区治疗设施协助医管局为确诊病人提供适切治疗。医疗队的协助将有助加强社区治疗设施的服务规模,从而加快整体病人流转,让医管局可集中人手处理在公立医院内临床情况较为严重的病人,尽快为更多有需要的新冠病人提供适切治疗。双方团队将继续就临床护理工作、加强中医治疗及新冠复康治疗,以及经验交流及分享等方面紧密协作。#疫情防控##关注新冠肺炎#


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